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《科学新闻》最早创刊于1999年1月,2008年底杂志进行了全面的改版,由为Science/Nature撰写科学新闻报道的精英团队打造,力图用社会化的视角报道科学,用人文化的情怀服务职业科学家群体,用专业化的手法剖析重大科学事件以及科学界在重大公共事件中的角色和价值,是国内第一本针对科学界核心人群的专业新闻杂志。

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复方丹参滴丸搅局论文争端  

2009-02-17 10:29:13|  分类: 焦点 |  标签: |举报 |字号 订阅

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■记者  王莉萍  贺涛
    
经过了停牌和短暂波动后,天津天士力制药股份有限公司的股票又重新涨了起来。
让天士力股价波动的,是该公司的拳头产品复方丹参滴丸,年销售额过10亿元。
2月初,《21世纪经济报道》刊发文章,直指浙大药学院兼职院长李连达院士的课题组造假,国际期刊撤销多篇论文。文章的主要指控,来自旅居芬兰的全欧中医药学会联合会副主席祝国光搜集的证据。
然而,李连达认为,这起去年11月份浙江大学已作出结论的“旧案”被媒体重提,背后的推手是上市公司(下称天士力)方面,举报者祝国光系天士力集团高级顾问。这是因为他在西苑医院的研究小组承担了一项题为“各种复方丹参制剂的有效成分及药理作用的比较研究”的课题。其阶段性的成果表明,“复方丹参滴丸在疗效和毒性评价方面都存在缺欠”。
针对李连达的指控,天士力在网站发表声明,指出“祝国光揭露学术造假的正当行为,属自主行为。李连达院士将祝国光教授举报一事视为与我公司相关,纯属捏造”。而在接受《科学新闻》越洋电话专访时,祝国光也指出,他是包括天士力在内20多家国内中药企业的顾问,帮助它们了解和应对欧洲市场中草药的管理。打假与企业无关。
丸片混战
在接受《科学新闻》专访时,李连达介绍,目前复方丹参制剂有9个剂型,近800家药厂生产。质量混乱、优劣难分,有必要进行再评价研究。这也是此课题立项的初衷。
研究小组的初步实验表明:在有效成分的对比分析方面,复方丹参滴丸有效成分含量较低;在狗身上进行的药理试验对比研究中,复方丹参片的效果更好。
然而很快也有人指出,李连达是生产复方丹参片的广州白云山药厂的顾问。如此比较,同样涉嫌推广企业利益。
但是李连达的药效研究同样捎带了复方丹参片。
据他透露,为有效控制心绞痛,药物的起效时间是十分重要的指标。他的实验表明,复方丹参片和复方丹参滴丸都要8~10分钟才能起效,“都称不上速效”。李连达解释说,所谓“速效”,应该是在服药后3分钟内起效。他说,“从长效看,复方丹参滴丸宣传其作用持续3~4小时。但一般中药口服后,绝大多数的作用都可持续4小时以上,也谈不上长效。”
据此,李连达认为复方丹参滴丸宣传的“高效、长效、速效”是“虚假宣传”。
李连达称,由于经费有限,而进行毒理试验耗资较大,“要上百万”,故研究小组没有展开对制剂的毒理学试验,而是通过文献研究。
天士力总裁闫希军主编的《丹参大全》第5册《丹参临床研究》[1]是李连达的重要参考文献。通过对书中1074篇的复方丹参制剂临床报道的研究,他发现了临床研究中的一个奇怪现象:当复方丹参滴丸作为研究对象时当做治疗药物,疗效高达97%,但研究其他新药把滴丸作为对照药时,疗效最低竟跌至29%,差距高达3倍。
“上千篇的临床总结,最终的疗效究竟是多少?还是不确切!”李连达说。
毒副作用争端
在采访中,李连达拿出一本《丹参临床研究》,书中写到:我们根据所有能收集到的文献,对其副作用作一总结。有明确记载报道副作用66篇,总病例数5169例。有副作用产生的病例共161例,占3.11%。
天士力网站上则写到,复方丹参滴丸自上市以来,先后完成1000多个临床试验(已发表),入选患者50000多人,上述不良反应数据是针对有不良反应的临床文献进行的统计结果,如果从全部研究病例来比较,其不良反应发生应该远远低于3.11%,如果从全部使用人群来分析那就更低了。
2月5日天士力网站首页还发布了两篇安全性报告,一篇为天津药物研究院的《复方丹参滴丸长期毒性试验》(摘要)[2],另一篇为军事医学科学院毒物药物研究所的《复方丹参滴丸对大鼠肝P450酶系的诱导作用及其助癌作用研究》[3]。
对于这两篇报告,李连达评价说,“试验做得很好,没有看到明显的毒性”。不过,他随即提出了自己的疑问:
按照《复方丹参滴丸长期毒性试验》报告,大鼠被持续6个月灌喂复方丹参滴丸,并无明显毒副反应。“第一,临床病人多为1~2年长期用药,而实验用药为6个月(符合规定),似不能完全反映出1~2年长期用药者的全部安全性问题。第二,大鼠与人体有种属差异,有时不完全一致,有时大鼠未发现毒性,但在临床长期用药中,可发现毒性。”他还指出,复方丹参滴丸曾有报告指出,该药临床发现可引起胃黏膜糜烂[4]。
李连达建议,“正确的做法是重新作临床。天士力这些年挣了不少钱,应该拿出钱来作一次复方丹参滴丸的再评价。”
中药安全性研究
中科院上海药物所研究员宣利江长期以来致力于丹参的化学成分分析,三年前他所在的课题组从丹参中提取的单一化合物丹参多酚酸盐被国家药监局批准成为新药。他认为,多年的研究和实践表明,丹参的各种化学组分都比较安全,复方丹参滴丸中含有的三七和冰片(脑香科植物龙脑香树脂)等也没有重大的潜在不良反应的记录。近年来推广人造冰片(主要成分为右旋龙脑)替代资源紧缺的天然冰片,或可能有加工质量的问题。
“不过(李连达)研究中暴露出来的复方丹参片和复方丹参滴丸的有效成分不足倒是值得重视。”宣利江告诉《科学新闻》。
《科学新闻》记者查阅了大量文献,有关复方丹参滴丸的毒副作用报道的确很少。但是记者也发现,大样本量的临床研究极少。
《中国中西医结合杂志》编辑部主任李焕荣博士指出,目前关于中医药毒副作用的研究,主要是临床试验和治疗中不良反应的观察记录,将毒理学与临床毒副作用相结合的研究很少,亟须需进行系统的工作。
清华大学医学院天然药物研究室主任王钊认为,政府对中药毒副作用的监管还是很认真的,目前主要以临床检测指标为主,如果记录到的不良反应达到一定程度,就会组织专门的毒理试验。
尽管如此,王钊告诉《科学新闻》,一些应用广泛的中药也很有必要进行类似于西药一类新药四期临床试验(新药批准后多临床医院更大样本量的试验)那样的大样本量研究。
“不能说中药吃了几百年都没事就不重视,也要注意到如今中成药的用法与传统的煎药汤服完全不同。(中药安全性的)任何结论,都必须建立在正规的科学试验基础上。”王钊说。

参考文献:
[1] 《丹参大全》第5册, 2008, 人民卫生出版社
[2] 天士力网站: http://www.tasly.com/trans.aspx?id=4800
[3] 解放军药学学报, 2003, 19, 344-346
[4] 药物流行病学杂志, 2006, 15, 316

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